本文針對長期未生產藥品恢復生產時可能遇到的變更情況，通過匯總不同省份藥監局的答疑形式，對藥品恢復生產時的變更管理進行總結。
安徽藥監局答疑：
Q
藥品再注冊批準文件中載明為“長期未生產”的藥品擬恢復生產時，能否發生變更？
A
長期未生產品種申請恢復生產時，如同步發生變更，持有人應參考相關指導原則、根據變更具體情形開展研究和分類，并按規定進行變更管理，如
（1）同步發生微小變更的，可自行以年報形式報告，另向省局提出長期未生產恢復生產申請；
（2）同步發生中等變更的，可向省局提出長期未生產恢復生產、變更備案申請；
（3）同步發生重大變更的，待補充申請獲CDE批準后，再向省局提出長期未生產恢復生產申請；
（4）同步發生不涉及重大變更的生產場地變更，可同步向省局提出長期未生產恢復生產、生產場地變更、《藥品生產許可證》變更（如涉及）、GMP符合性檢查（如涉及）申請；
（5）同步發生生物制品生產場地變更應按重大變更管理的，應參照實施細則第十六條相關規定，向省局提交《藥品生產許可證》變更生產地址和生產范圍的申請，獲批后針對相關變更事項向藥審中心提出補充申請，待補充申請獲批后，再向省局提出長期未生產恢復生產、GMP符合性檢查申請。
浙江藥監局答疑：
Q
長期未生產品種申請恢復生產時，能否同步提出上市后變更申請？
A
同上述安徽省藥監局的回復一致。
Q
長期未生產品種恢復生產同步申請變更時缺少變更前質量研究數據的，應當如何開展相關質量研究？
A
因藥品批準上市后長期未生產等原因，導致變更前的藥品質量數據缺失或不具有代表性、可比性，無法開展變更前后質量比對研究的，持有人應按以下原則開展研究：（一）以法定參比制劑或原研藥品為比照對象開展比對研究；（二）無法定參比制劑和原研藥品的，可選擇有代表性的市售產品為比照對象開展比對研究，必要時開展臨床有效性驗證；
（三）無法確定合適比照對象的，應參照國家藥監局相關技術指導原則，按照現行藥品注冊技術要求開展研究，確保藥品安全、有效、質量可控。
Q
哪些長期未生產恢復生產品種可以免檢查及免注冊檢驗？
A
長期未生產品種已通過仿制藥一致性評價或因處方工藝變更獲補充申請批準，且一致性評價和補充申請審評時已安排現場核查和注冊檢驗的，可在恢復生產申請時豁免注冊核查和注冊檢驗。
江蘇藥監局答疑：
Q
藥品上市后生產場地變更涉及長期未生產品種，應如何處理？
A
如長期未生產，存在無變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比的情況。
根據相關指導原則，變更前后不應對產品的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。質量和穩定性對比的主要目的是評估變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性，一般應采用變更前后原料藥所生產的制劑進行對比研究；
（1）若因各種原因無變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；
（2）若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；
（3）若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；
（4）若無法開展對比研究，則應參考針對新產品的要求進行研究申報。
四川藥監局答疑：
Q
某制劑長期未生產，無法獲得變更前產品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質量和穩定性對比，如何進行備案？
A
此種情況在實際中確實存在。指導原則中規定進行對比的主要目的是為了評價變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。一般應對變更前后原料藥和制劑進行對比研究；若因各種原因無法獲得變更前產品，也可采用變更前產品的歷史數據與變更后產品進行對比研究，但要求數據完整準確，且與變更后產品有可比性；若無變更前數據或數據不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制劑或原研品，也可與市售主流產品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據；若無法開展對比研究，則應參考對新產品的要求進行研究申報。
來源：藥監局
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